干细胞的下一个流沙，或许是干细胞外泌体

造整修能力也再次出现相比的减小，提示在急性肾损害后的恢复原流程里面，miRNAs关键作用关键体现作用[20]。

在心肌梗塞之内外，肾脏扩增的MSC培植上清液已最终用以缩小肠道心肌梗塞区域内[15, 21-23]。MSC上清液的可不再造活性被证明为EV小分子，而去除EV后的氟化物小分子并没有人体现作用精准度[15]。MSC-EV细胚内的细胚腹腔管控体现作用可减轻大肠杆菌内毒效抑止的肠道急性肺损害和低氧抑止的肺动脉高热[24, 25]。MSC-EV还展示了减轻止痛物抑止肝损害和肝纤维简化的能力也[26, 27]。

MSC-EV对血管壁转换成有直接的积极可不成体现作用[28, 29]。在大鼠数学模型里面，MSC-EV相比加强了后肢坏死的灌注，加速了皮肤烫伤后的再表皮简化，并进一步提高了同种异体皮肤移植物的存活率[30, 31]。MSC-EV给止痛已被证明在里面风数学模型心肌梗塞上行后可不成功能性恢复原和预科班血管壁，相比加强了卒里面抑止后的功能性结果，但是MSC组和MSC-EV组没有人相比的副作用差异性[32, 33]。在骆驼数学模型里面，全身分析方法MSC-EV后也检视到大脑缺氧损害的加强[34]。miRNA-133b显然与MSC-EV细胚内的大鼠心肌梗塞卒里面后的功能性恢复原有关[35]，而miRNA-22显然与MSC-EV细胚内的心肌梗塞肺部病心肌细胚腹腔的抑止衰老体现作用有关[36]。因此，MSC-EV可用以里面风的疗程，作为病灶腹腔输注的替代新方法，可加强骨骼肌预后，减少血管壁转换成和骨骼肌转换成[37, 38]。

另内外，研究成果指出，来自卫生供者的肝脏MSC-EV所含高效质的病灶可抑制qmiRNA-15a，miRNA-15a尽意味著可抑制孔肿肝脏瘤细胚腹腔的湿润和抑止孔肿肝脏瘤细胚腹腔的衰老，从而保持病症的不稳定的状态可抑制孔肿肝脏瘤细胚腹腔的湿润；而来自孔肿肝脏瘤病变的肝脏MSC-EV所含低效质的病灶可抑制qmiRNA-15a[39]。卫生和孔肿肝脏瘤病变的肝脏MSC-EV作用于AKT通路可不成了肝脏瘤细胚腹腔的存活和抑止止痛性[40]。也有研究成果证明卫生供者肝脏MSC-EV通过作用于丝裂原活简化激酶（MAPK）途径，减小了肝脏瘤细胚腹腔的活性、增殖和迁到[41]。

免疫闭环功能性

MSC缺少的内外泌体和EV带有相似的免疫闭环功能性，MSC-EV对许多类型的免疫细胚腹腔带有免疫闭环体现作用，还包括骨骼肌纤维状细胚腹腔（DC细胚腹腔）、T细胚腹腔、B细胚腹腔和巨噬细胚腹腔[6, 42-44]。然而，众所周知的是，在炎性关节炎数学模型里面，MSC缺少的内外泌体在体内可抑制炎症比MSC不够加有效率[45]。

MSC-EV对DC细胚腹腔的免疫闭环体现作用机制部分是由microRNAs（miR-21-5p、miR-142-3p、miR-223-3p和miR-126-3p）细胚内的[46]。MSC-EV还可以通过大幅进一步提高M2巨噬细胚腹腔入射和两者之间接动力闭环性T细胚腹腔抑止体现免疫可抑制体现作用[47]。MSC-EV还被证明可以可抑制卫生供者和GvHD病变的NK细胚腹腔和其他内水肿白细胚腹腔的作用于[48]。MSC-EVS在肾脏与PBMC共培植时可抑制T细胚腹腔的作用于，可不成闭环性CD4+CD25+FOXp3+T细胚腹腔的增殖[48, 49]。

根据阵列量化，与GVHD加强相关的多种氟化物q在MSC-EV里面呈现高度理解[50]。腹腹腔输注MSC-EV诱发CD4+T和CD8+T细胚腹腔的活简化和浸润，从而延总长急性移植物抑止寄生虫病（GVHD）肠道的存活时两者之间，并减少多个心脏的病理损害[51-53]。

两者之间充质病灶腹腔内外孔葫芦的体内分布和确保安全性

在肠道体内的生物发光和红光细胚内的断层成像揭示，腹腹腔服用EV的主要部位是脾、肝、肺和肾，也可以在服用后30分钟内在脑、肺部和四肢里面检测到EV，在60分钟后粪便液里面检测到EV[54]。

虽然仍然检视到，在昆虫病灶数学模型和肾脏细胚腹腔实验层面，MSC-EV的可不病灶和抑止病灶体现作用的华盛顿邮报[55, 56]，但到目前为止还没有人其他副体现作用的华盛顿邮报。昆虫数学模型里面没有人检测到MSC-EV给止痛的任何副体现作用，即运用于PEG新方法分离出的MSC-EV在昆虫身上的剂量比相应的急性GvHD病变高100倍。因此，可以显然MSC-EV给止痛基本上是确保安全的[57]。由于EV不用包被，因此缺乏任何诱发病灶形成潜力[58]。

两者之间充质病灶腹腔内外孔葫芦的临床分析方法

2011年展开了第一次有据信的临床MSC-EV给止痛；MSC-EV以递增的剂量分析方法以1例类固醇耐止痛的GVHD病变，从4×107个MSC培植上清液里面转化的MSC-EVS数目为1.3-3.5×1010个颗粒或0.5-1.6mg；这个剂量的MSC-EV被下定义为1个单位，MSC-EV每隔2~3天腹腹腔服用一次，共2周，病变总共接受了4个单位，GvHD呕吐相比下降，每日类固醇剂量可从125 mg减少到30 mg，病变在MSC-EV疗程后不稳定的了5个月，而且MSC-EV给止痛耐受性良好，从未检视到副体现作用[48]。

对20例慢性哮喘（CKD）病变展开的Ⅱ/Ⅲ期临床研究成果指出，尾骨MSC-EV（2次，只差1周）可加强小管滤过率、血肌酐效质、胆石效和粪便白肽肌酐差值，伴随着TGF-β1、IL-10效质相比升高和血浆TNF-α效质相比下降（在疗程后12周的TGF-β和IL-10效质高于一年后；相反，病灶坏死q-α效质在一年后高得多12周后），没有人一名病变揭示出任何副体现作用[59]。

MSC-EV分析方法以8例病变用以牙槽骨再造，没有人再次出现不良反应；放射学评估揭示所有病例均有不够早期骨形成；服用部位的炎性淋巴细胚腹腔浸润很少[60]。这个临床研究成果证明MSC-EV在骨再造外科里面带有较少的成骨潜力。

对7例与此相关的大型特发性难治性斜视裂孔（MH）病变，年龄51~75岁，行玻璃肾脏科手法术、内界腹腔剥离、MSC（2例）或MSC-EV（内外泌体）（5例）血管壁壁腔内服用；5例MH断开法术病变最佳矫正视力进一步提高，其里面1例接受MSC疗程的病变在视网腹腔凹凸不平检视到纤维腹腔，1例接受较少剂量MSC-EV的病变再次出现炎症反应[61]。

两者之间充质病灶腹腔内外孔葫芦的产业简化

MSC-EV带有免疫闭环活性并可不成再造流程，其方式显然与MSC颇为。因此，基于EV的无细胚腹腔化学疗法，为多种病症提供了一种基于病灶腹腔疗程的有前途的替代拟议[12]。与细胚腹腔化学疗法相比，EV化学疗法带有一些占有优势，但由于该信息技法术的新颖性，其临床评定采购、质量保证和分析方法缺乏国际两者之间公认的指南。

改变MSC的培植环境，用完全相同的内所致诱发函数调用，这不仅可以减少EV的产量，还可以闭环它们的成分，从而大幅进一步提高其所的疗程精准度[62]。例如，无论是用里面风病变毒效培植MSC，还是用坏死脑组织提取液处理，都可以作用于MSC特赦不够多的EV [63, 64]。MSC培植时给与炎症诱发，将大幅进一步提高抑止炎功能性的EV特赦[65]。应当评估EV分离出的显度和一致性，在EV收曾获流程里面运用于的所有生物材料都而无须的法规依从性。

与传统习俗的2D平面培植的MSC相比，与微载体相辅相成的3D球形培植的MSC揭示出较低的EV黏液量，并减小了整合效的理解，原因意味著在于3D培植的MSC细胚腹腔体积高于2D培植[66-68]。采用3D的培植新方法新方法在MSC-EV的采购里面意味著有占有优势，因为(1)只能大量的菌落才能曾拿到大量临床运用于的EV；(2)通过持续的菌落灌流，避免糖类副催简化反应在生物液态里面积累，可以保持MSC的活性，而必需运用于所含有大量异种EV的毒效；以及(3)通过管控进出生物液态的菌落流量来近十年产出[37]。

超速离心是收集EV最近似于、最常规的新方法。商业上可以买回来的试剂盒，是一种不够快而恰当的试剂盒，但它是一种相对粗糙的转化新方法，受到许多氟化物肽污染。超速离心的新方法足以曾拿到显EV用以实验室实验，但在临床环境下，这种新方法耗时总长，不适合大规模采购EV。

超速离心可不成孔葫芦聚集，常常共转化到氟化物q和核酸[69]。基于体积梯度的转化必需基于浮力体积转化孔葫芦，为EV洁净提供了最高者效率[70, 71]。值得注意，一些新兴的技法术，如尺寸意味著样品、声学转化、纳米捕捉器、流场流动评定，都有意味著从完全相同的混合物基质里面转化出EV，每种新方法都来进行了EVS的特定生物物理功能性，如它们的尺寸、体积、形状或凹凸不平特异性[72]。

以EV为基础的疗程止痛物采购的另一个之内外是质量保证。虽然来自几个昆虫数学模型和已华盛顿邮报的消化道研究成果的数据指出，MSC-EV体现了疗程体现作用，没有人引起副体现作用，但必须建起适当的质量管控准则，以确保确保安全所产生的EV产品的质量、确保安全性和有效率性。EV备份在等的水缓冲液里面，以防止备份和冻融循环期两者之间的pH变简化。比如人里面性粒细胚腹腔缺少的抑止菌胚内外孔葫芦（EV）在-80°C下保存对EV数目和尺寸没有人相比直接影响（最难不超过7天），而广泛运用于的冷冻管控剂能抑止EV裂解[73]。

因此，为了联合开发基于EV的止痛物，至少只能弥补一些限制：(1)为EV的大规模分离出、催简化反应和备份建起延揽的转化拟议；(2)EV的量简化、化学键和物理EV密切相关的准则简化拟议；以及(3)明确的临床运用于质量管控(QC)准则[58]。

病灶腹腔内外泌体（特指MSC-EV）是一个研究成果和分析方法都值得希望的好一段距离，但是只能脚踏实地地去做些工作。

基于MSC，超越MSC !

作者：王汉裕

总长期从事两者之间充质病灶腹腔基础研究成果与转简化分析方法。筹划里面国博士后科学投资基金和省部级投资基金各1项。曾获许可权专利1项，发表文章20余篇，其里面策划的病灶腹腔研究成果文章发表在Cytotherapy、Cellular Immunology等杂志上。

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