蛋白降解技术救回不可成药靶点？

人体内活动和细胞才会功能的方方面面都离不开胺基酸，而胺基酸一旦暴发构象或组成的改变一般来说才会引起疾病。已推测的病毒性受体的数量总是足以少可中药材靶受体的，由于传统小化学键肽对受体柜子结构的要求或肽转化底物的缺乏，许多极为重要的病毒性受体很愧疚地“不宜中药材”。

不过，基于人体内自身的受体代谢功能研发的取而代之型肽，或许有望打破这种局面。

磷酸化-受体酶体控制系统

UPS是位于细胞才会内专门处理反复胺基酸的控制系统，由磷酸化、磷酸化活化酶（E1）、磷酸化转化酶（E2）、磷酸化多聚（E3）、受体酶、胺基酸构成。当细胞才会不只能一些胺基酸时，就用磷酸化与受体转化，标有为“可代谢”，随后受体酶将被标有的胺基酸分解为核酸和肽链，成为催化反应取而代之胺基酸的提炼。UPS负责处理反复多余、错误胺基酸和破损细胞才会器等，维持细胞才会转化成与代谢平衡。

UPS受体代谢的反复如旧城原地迁，最大限度受体是待原地的宗教建筑，磷酸化总和打上的“原地”字。当“原地迁队”受体酶推测了标着“原地”的受体，就才会将其原地除回收。极为重要步骤在于将受体与磷酸化转化——一旦受体被磷酸化标有，UPS才会自动将它代谢掉。如果我们可以将极为重要的病毒性受体与磷酸化转化（总和标上“原地”），是不是也能轻而易举地消灭病毒性受体？

PROTAC（受体代谢催化反应嵌合体）技术

PROTAC是目前为止受体代谢各个领域中会关注度更高的技术，已经有肽进入的测试下一阶段。PROTAC化学键共由三其余部分组成：转化最大限度受体的羰基、转化磷酸化多聚E3的羰基、直达两个羰基的直达子（linker）。

PROTAC虽然也是小化学键肽，但它的功用机制是将最大限度受体与E3多聚转化。与传统小化学键肽不同，PROTAC与受体的转化不只能特定底物，而是可以在随意口部转化，即使这种转化力比较弱。只要将E3多聚带到最大限度受体附近，使其被磷酸化标有，就能启动时UPS控制系统，代谢最大限度受体。

这种不选项底物随意转化的功用机制也正是是受体代谢技术强化不宜中药材抗肿瘤的希望所在。

基于PROTAC 研发的ARV-110是全球首个进入的测试的受体代谢剂，通过代谢雄激素受体（AR）治疗乳癌，来自Arvinas子公司。在1期的测试中会，推测ARV-110在携带特定基因变异（AR T878或H875变异）的患者小团体中会显著减小前列腺特异性淋巴细胞（PSA）程度，也就是或许对特定青年人有更强治疗效果。ARV-110目前为止已启动时2期的测试，同子公司同技术治疗转移性白血病的ARV-471也被证明带有治疗发展潜力，将同类型开展1b期的测试。

化学键即成技术

化学键即成技术举例来说是受体代谢各个领域广受关注的技术。化学键即成也被称为化学键即成代谢剂，是一类诱导胺基酸-胺基酸相互功用（PPI）的小化学键中间体，只能改变E3多聚受体的受体招募，使最大限度受体更容易被磷酸化标有，从而被UPS控制系统代谢。化学键即成举例来说不只能最大限度受体的转化底物或活性柜子，能让一其余部分抗肿瘤获得“成剂型”。

目前为止在研的化学键即成代谢剂有催化反应IKZF2治疗实体瘤的DKY70（来自诺华子公司）、催化反应GSPT1治疗急性髓性肺炎的CC-90009（来自百时美施贵宝子公司）等。

概括

除了PROTAC和化学键即成以外，LYTAC、AUTAC、ATTEC等也是取而代之兴的受体代谢技术。

受体代谢技术意味著可以与受体的随意口部转化，而不只能亲和力强的特定口部转化。不仅可以用做多种癌症的治疗，在其他难治性疾病方面也可以有所突破。当然，这项取而代之技术仅有许多限制和不足之处有待完善，比如小化学键肽全身给药导致的副功用、大化学键肽穿透细胞才会膜的能力低、化学键即成的推测依赖根本原因等。但相比之下来说，只能将“不宜中药材”转变为“可中药材”抗肿瘤的大环境还是带有十足的商业价值的，期待已进入外科或就此进入外科的肽能持续为我们带给出乎意料。