近十年暴露于DEHP可通过破坏宿主脂质代谢和肠道菌群诱导小鼠肥胖

河口靶基因序列，如CCAAT/加强剂结合抗原α（Cebpα）和甾醇通气元件结合位点1（Srebf1），抑止果蝇脂肪组成员织转化成和随后的成年人。以往体内数据研究指出，DEHP可以羧酸为苯甲酸单-2-磺酸己酮（mono-2-ethylhexyl phthalate，MEHP），随后通过选项性的PPARγ相反前提抑止脂肪组成员织细胞转变。然而，另一项数据研究成果称，DEHP掩盖可通气胰脏能量糖类和脂肪组成员织酸分解成，以通过质种特异性的PPARα相反前提选项性高脂肪组成员织蔬果引致的成年人。关于DEHP掩盖的不利冲击，以外的数据研究结果仍有争议，需要再进一步的实地调查以详述DEHP掩盖抑止成年人的分子前提。

众所周知，长期以来掩盖于EDCs或许引发成年人和就其糖类缺失的不确定性减小，这与寄主细胞内糖类和排泄薄生质群人疾患高度就其。例如，长期以来止痛药的2,3,7,8-巯基二苯并呋喃（2,3, 7,8-tetrachlorodibenzofuran，TCDF）和甲酮卡班（3,4,4'-Trichlorocarbanilide，TCC）掩盖摧毁了细胞内糖类平衡，随后抑止了啮齿动质的肝脏脂肪组成员织变性。最近的数据研究指出，DEHP掩盖通过触发豚鼠胰脏和脂肪组成员织组成员织的JAK/STAT捷径，引发细胞内缺失和成年人。大有约90%的DEHP碳水化合质来自生质的日常异味摄入，这使得胃排泄和就其的排泄薄生质群人有或许掩盖于高高水平的DEHP污染质。除了细胞内糖类缺失，蔬果之前DEHP掩盖引发的排泄薄生质群人改变也或许引发成年人和成年人就其脂肪组成员织肝脏，这主要是由于排泄和胰脏密切关系的交互主导作用。以前的一项数据研究指出，DEHP的生存环境掩盖改变了生质新生儿和果蝇的排泄薄地理分布和糖类质特质。果蝇长期以来止痛药掩盖于DEHP（0.2 mg/kg/天）可引发排泄薄生质群人疾患，随后出现脂肪组成员织转化成、能量消耗和胺基酸糖类诱发。尽管毒理学数据研究研究指出，生存环境之前的DEHP掩盖或许与生质成年人症的牵涉到率常为就其，但蔬果之前DEHP抑止成年人症的潜在前提在不小层面上即便如此是并未确定的。

本数据研究旨在数据研究果蝇蔬果掩盖于DEHP是否会抑止寄主细胞内糖类和排泄薄生质群人的改变，以及这些波动是否和/或如何引发成年人的牵涉到和其发展。因此，数据科学家改用了载体技术开发如细胞内化学合成（UHPLC-QQQ-MS和GC-MS）、非载体的基于1H NMR的糖类组成员学和16S rRNA基因序列脱氧核糖核酸相结合的方法有来数据研究通过蔬果掩盖于完全相同低剂量（0.05和5 mg/kg 增重）DEHP的果蝇的细胞内小曲和排泄薄生质都由的改变。此外，通过图像显薄（SEM）可视化核查排泄薄生质的构造和构件。此外数据科学家还监测了一些与成年人有关的表改进型波动，除此以外增重、组成员织生质学波动、增生精神状态、肝细胞雌激素和就其基因序列表示。这些通过观察为认识到蔬果之前DEHP抑止成年人症的分子前提透过了一新见解。

结果

1 长期以来午餐DEHP掩盖抑止果蝇脂肪组成员织转化成与成年人

基于正常成年人的每日碳水化合质和既往数据研究成果的的DEHP无可见毒害主导作用高水平（NOAEL），本文选项了两个DEHP的别具特色低剂量（0.05和5 mg/kg增重），大有约相当于0.00405和0.405 mg/kg增重。两种低剂量的牛奶捷径DEHP掩盖小规模14周仅有可抑止果蝇胰脏脂肪组成员织稀（由此可知1A），并伴有增重总体飙升（由此可知1B）和胰脏与体质量比值飙升（由此可知1C）。在14周的最低每日碳水化合质无来得波动（由此可知1D）的情况下，还通过观察到了胰脏甲醇三酮高水平总体飙升（由此可知1E）（对照组成员：0.04 mmol/g组成员织；DEHP处理方式组成员：0.08 mmol/g组成员织）和肝细胞雌激素高水平的飙升（由此可知1F）。完全相同低剂量的长期以来DEHP掩盖还引发了果蝇的增生精神状态，平庸为胰脏之前Tnf-α、Il-6和Il-1β等促炎诱导的mRNA总体减小（由此可知1G）。总的来说，上述通过观察研究指出，两种选项低剂量的DEHP长期以来蔬果掩盖可引发果蝇上半身增生反应、胰脏脂肪组成员织转化成和成年人。

由此可知1. 果蝇DEHP掩盖（0.05、5mg/kg增重）14周可引致成年人。（A）掩盖组成员和非掩盖组成员的果蝇胰脏HE染色切开光学显薄照片，箭头代表者脂肪组成员织变黑（深蓝色=200μm）；（B）DEHP处理方式期间果蝇的增重；（C）果蝇的胰脏/增重比；（D）14周期间果蝇的最低每日碳水化合质。（E）果蝇胰脏甲醇三酮（E）和肝细胞雌激素的化学合成高水平（F）；（G）增生位点的胰脏mRNA高水平，除此以外Tnf-α、Il-6和Il-1β。数据表示为最低值±SD；每组成员n =7或8。通过上部t核查或Welch t核查研究数据，*p

2 PG和RG对增重和心脏指数的冲击

脂肪组成员织酸都由的载体测定标示出，DEHP掩盖可低剂量选项性地抑止果蝇除此以外饱和脂肪组成员织酸（SFA：C18：0）和多不饱和脂肪组成员织酸（PUFA：C18：2n6c，C18：3n3，C18：3n6，C20：4n6，C20：5n3，C22：6n3）在内的胰脏脂肪组成员织酸金科量总体飙升（由此可知2A）。并且DEHP掩盖降至了脂肪组成员织酸生质合成的成脂标志质，除此以外Acaca、Scd1、Fasn和Srebp1c（由此可知2B）的高水平，但并未通过观察到对Ap2和Ppar-γ的mRNA高水平存在总体冲击。此外，DEHP处理方式总体减小了与胰脏从循环之前消化脂肪组成员织酸就其的格式抗原Cd36的基因序列表示（由此可知2C）。

由此可知2. 午餐DEHP掩盖对果蝇胰脏脂肪组成员织酸糖类的冲击。（A）通过GC-MS开展总脂肪组成员织酸研究。（B）Acaca、Scd1、Fasn、Srebp1c、Ap2、Ppar-γ和Cd36的mRNA高水平（c）。数据表示为最低值±SD；每组成员n = 7或8。上部t核查研究，*p

3. 午餐DEHP掩盖冲击细胞器和谷氨酸糖类

试验使用基于UHPLC-QQQ-MS的载体糖类组成员学研究对概要内标质的细胞器开展化学合成，发现DEHP掩盖后在果蝇胰脏之前可测定到主要的58种细胞器，除此以外甲醇羧酸谷氨酸（PC）、抑止细胞器酰胺谷氨酸（LPC）、细胞器酰胺二甲基（PE）、抑止细胞器酰胺二甲基（LPE）、甲醇羧酸丝氨酸（PS）、甲醇羧酸肌醇（PI）、甲醇羧酸甲醇（PG）和鞘细胞器（SM）。DEHP掩盖抑止了胰脏在细胞器类别高水平的糖类波动，平庸为PC、PI、LPE、LPC和SM含量总体减少，PS和PG高水平总体飙升（由此可知3）。DEHP干预果蝇胰脏之前PC与PE的比值来得降至（由此可知3E）。谷氨酸糖类质的载体化学合成标示出，除此以外氧化胃肠（Trimethylamine N-oxide，TMAO）、肌氨酸、GPC和肌酐在内的谷氨酸糖类质金科量来得减少，谷氨酸、DMG和CDPC的高水平飙升（由此可知4A）。此外，DEHP掩盖后果蝇肝细胞肌氨酸和TMAO的高水平来得减少，而肝细胞GPC的高水平飙升（由此可知4B）。DEHP掩盖总体降至了与CDP-谷氨酸和肌酐生质合成捷径就其的抗原酶的mRNA高水平（如Chkb、Pcyt1a、Chdh、Mttp和Sardh）（由此可知4C-D）。

由此可知3. 蔬果DEHP掩盖对果蝇胰脏细胞器糖类质的冲击。除此以外总细胞器（A）和每种特定糖类质的化学合成测量：PC（B）、LPC（C）、PE（D）、PC与PE比值（E）、LPE（F）、PS（G）、PG（H）、SM（I）和PI（J）。数据表示为最低值±SD；每组成员n = 7或8。改用上部t核查或Welch t核查，*p

由此可知4. 蔬果之前DEHP掩盖对谷氨酸糖类质的冲击。谷氨酸糖类质的UHPLC-QQQ-MS化学合成测定:果蝇胰脏（A）、肝细胞（B）。（C）果蝇胰脏之前Chkb、Pcyt1a、Chdh、Bhmt、Dmgdh、Sardh和Mttp的mRNA高水平。（D）谷氨酸糖类捷径。数据表示为最低值±SD；每组成员n = 7或8。改用上部t核查或Welch t核查，*p

4. 午餐DEHP掩盖冲击排泄薄生质构造和都由

图像显薄（SEM）由此可知像标示出，DHEP掩盖总体摧毁了乳表面构造，总体减少果蝇回乳之前分节丝状菌（segmented filamentous bacteria，SFB）的金科量（由此可知5A）。16S rRNA脱氧核糖核酸的加权UniFrac主坐标研究（PCoA）标示出，DEHP掩盖引发排泄薄生质牵涉到总体改变（由此可知5B）。在三门高水平上，与对照组成员来得，DEHP处理方式组成员果蝇软木菌三门（Firmicutes）高水平较差，成之大肠杆菌三门（Bacteroidetes）高水平较高，软木菌三门/成之大肠杆菌三门比值减少（由此可知5C-E）。DEHP掩盖也低剂量选项性地减小了果蝇盲乳章节质之前放线菌三门（Actinobacteria）和变形菌三门（Proteobacteria）的高水平（由此可知5F-G）。在科高水平上，DEHP掩盖引发果蝇盲乳章节质之前乳大肠菌类（Lactobacillus）比较金科量低剂量选项性减少（由此可知5H），链球菌科（Streptococcus）和乙酯细菌性科（Butyrivibrio）高水平飙升（由此可知5I和J）。

由此可知5. 蔬果之前DEHP掩盖对果蝇排泄薄生质的冲击。（A）回乳的SEM由此可知像（深蓝色=100μm）；（B） 基于Bray-crutis PCoA研究标示出的果蝇盲乳章节质之前排泄薄生质都由。16S rRNA基因序列脱氧核糖核酸研究三门（C-G）和科高水平（H-J）果蝇盲乳章节质之前排泄薄生质。数据表示为最低值±SD；每组成员n = 5或6。改用上部t核查或Welch t核查，*p

5. 午餐DEHP对果蝇胰脏和异味糖类组成员的冲击

改用正交偏最小二乘判别研究（OPLS-DA）的颜色分类乘积由此可知确定引发DEHP处理方式组成员和对照组成员密切关系社会学差异性的的糖类质（由此可知6、7）。在胰脏之前，午餐DEHP掩盖低剂量选项性地抑止细胞内和谷氨酸糖类质的总体稀以及胺基酸和皮质醇高水平降至。比较高低剂量的DEHP掩盖总体降至了支链核苷酸（BCAA）和3-羟基乙酯（3-HB）的高水平（由此可知6B）。在异味之前，DEHP掩盖总体降至了乙酯盐和丙酸盐等短链脂肪组成员织酸（SCFAs）的比较金科量，但总体减少了纤维素和胺基酸的比较金科量（由此可知7C-D）。此外，在DEHP处理方式的果蝇结乳之前通过观察到G抗原多肽激素（Gpr41和Gpr43）的mRNA高水平低剂量选项性飙升（由此可知7E）。

由此可知6. 午餐DEHP对果蝇胰脏糖类组成员的冲击。胰脏1H NMR光小曲模改进型，（A） 比较止痛药；（B）比较高低剂量。（任左下）OPLS-DA得分由此可知；（任左）乘积格式负载由此可知。

由此可知7. 牛奶之前DEHP对果蝇异味糖类组成员和大肠大肠杆菌麦芽现实生活的冲击。胰脏1H NMR光小曲模改进型，（A） 比较止痛药；（B）比较高低剂量。（任左下）OPLS-DA得分由此可知；（任左）乘积格式负载由此可知。比较金科量：SCFA和纤维素（C）；胺基酸（D）。（E）果蝇结乳之前Gpr41和Gpr43的mRNA高水平（基于qPCR研究）。数据表示为最低值±SD；每组成员n =6或7。改用上部t核查或Welch t核查，*p

讨论

作为一种典改进型的甲状腺分心质，DEHP的不良反应诸如生殖语言障碍和甲状腺分心已得到了较广数据研究。日渐多的毒理学研究指出，作为引发成年人的一种生存环境因素，DEHP与成年人牵涉到率常为就其。既往数据研究指出，对于C3H/He果蝇，DEHP可通过甲状腺功能与日俱增和下丘脑瘦素抵挡的协同效应抑止成年人。然而，DHEP对成年人牵涉到和其发展的系统冲击在不小层面上仍不正确。本试验之前，数据科学家通过观察到午餐DEHP掩盖14周可抑止果蝇超重、胰脏甲醇三酮（TG）和肝细胞雌激素高水平飙升、增生精神状态加重、细胞内糖类诱发等病理生理学特质，并且可引发排泄薄生质的构造和都由受损，这些都是来得的成年人成因。谷氨酸能系统作为信息传递的基础，较广直接参与突触连接；因此，谷氨酸能系统功能语言障碍与清醒语言障碍、认知局限性密切就其。本试验发现PG和RG抗真菌AChE活性，因此，PG和RG提高阿兹海默果蝇模改进型的清醒语言障碍或许与其对谷氨酸能系统功能语言障碍的防止主导作用有关。后续的行为学测定结果与这一结论相符。RAM可用来评估成年就其的认知和清醒能力也，在试验之前，用PG和RG补充D-Gal可减少总距离和跨越和平台的总数目，以及测定错误的数目，相较而言RG治疗法对扭转清醒和认知减少的主导作用更大。RG和PG治疗法后脑部诱发组成员织构造的提高证明了RG和PG对D-Gal抑止的脑组成员织变性的治疗法主导作用。 众所周知，细胞内糖类诱发和增生精神状态可引发多种糖类综合征，如脂肪组成员织肝脏、成年人和癌症。在本数据研究之前，DEHP掩盖果蝇胰脏之前数种脂肪组成员织酸和TG的金科量总体飙升，并伴有生质学核查发现的组成员织脂变黑稀，指出胰脏脂肪组成员织大量转化成和脂肪组成员织肝脏的结核病或许。此外，午餐DEHP掩盖低剂量选项性引致肝细胞雌激素高水平总体飙升，引发胸部所储存的脂肪组成员织与增重减小，成年人造成。先前数据研究研究指出，DEHP及其糖类质苯甲酸单（2-磺酸己基）酮（MEHP）掩盖加速了果蝇3T3-L1细胞系之前的脂肪组成员织细胞转变，并抑止了果蝇成年人，这与本数据研究的结果相符。这一结果与最近发表的豚鼠正处于2，3，7，8-巯基二苯并呋喃（TCDF）和薄囊藻毒素-支链-其会（MC-LR）生存环境掩盖所致的胰脏脂肪组成员织转化成结果相似。有趣的是，牛奶捷径的DEHP掩盖可低剂量选项性地抑止果蝇体内直接参与胰脏脂肪组成员织酸生质合成的脂肪组成员织转化成基因序列（Acaca和Scd1）mRNA高水平总体减少，指出DEHP掩盖14周抗真菌脂肪组成员织酸的生质合成。这一结果似乎与DEHP掩盖引发的果蝇胰脏脂肪组成员织稀不恰当，事实上，DEHP掩盖总体降至了果蝇胰脏Cd36的高水平，而这与脂肪组成员织水路或消化密切就其，指出午餐DEHP摄入可有助于脂肪组成员织酸消化或通过各部位的循环水路。这些与脂肪组成员织酸糖类就其基因序列表示就其的结果与豚鼠水源MC-LR掩盖抑止的结果恰当，而与先前报告的TCDF掩盖结果相反。因此，DEHP和MC-LR抑止的这种胰脏脂肪组成员织转化成或许其余部分归因于脂肪组成员织酸的转化消化和循环。 果蝇细胞器和谷氨酸糖类质（细胞内构件的关键所含）的摧毁从另一方面表明了DEHP掩盖抑止的细胞内糖类诱发。在本数据研究之前，蔬果DEHP处理方式果蝇胰脏之前PC、PI、LPE、LPC和SM的金科量总体减少、PS和PG降至仅有指出，DEHP掩盖引发细胞内完整性摧毁。众所周知的是，DEHP掩盖总体降至了果蝇胰脏之前PC与PE的百分比，这与之前的数据研究恰当，即在掩盖于二-（2-磺酸己基）己二酸酮（DOA）和DEHP引发肝脏肿大的豚鼠之前，PC与PE的百分比减少。然而，已有数据研究指出TCDF掩盖总体飙升了果蝇的胰脏PC/PE比值，且与内质网诱发就其。在高脂蔬果抑止的果蝇成年人之前可通过观察到LPC来得之下是LPC 16:0的总体耗竭。此外，DEHP掩盖抗真菌谷氨酸糖类质表示，平庸为果蝇胰脏之前肌氨酸、肌酐、TMAO和GPC高水平总体降至，谷氨酸、DMG和CDPC高水平降至。众所周知，谷氨酸是通过CDP-谷氨酸捷径合成PC的前体。在DEHP处理方式的果蝇胰脏之前通过观察到直接参与CDP-谷氨酸捷径的mRNA（Chkb、Pcyt1a、Chdh、Mttp和Sardh）总体减少，指出DEHP引致的脂肪组成员织转化成或许其余部分归因于对PC生质合成的选项性。此外，DEHP掩盖抑止的脂肪组成员织转化成和成年人也可与增生精神状态来得就其，如果蝇胰脏之前炎性诱导Tnf-α、Il-1β和Il-6低剂量选项性的降至。 日渐多的证词指出，排泄薄生质薄生态环境疾患与多种少见结核病高度就其，如脂肪组成员织肝脏、成年人和2改进型糖尿病。本数据研究之前，午餐DEHP掩盖引发排泄薄生质构造和都由总体摧毁，平庸为软木菌三门总体降至和成之大肠杆菌三门（排泄薄生质的主要都由）降至。软木菌三门/成之大肠杆菌三门百分比总体减少再进一步表明了午餐DEHP掩盖可抑止成年人，因为软木菌三门/成之大肠杆菌三门百分比是众所周知的成年人指标。在巯基二苯并呋喃（TCDF）抑止的肝脏毒性流感之前也通过观察到诸如非酒精性脂肪组成员织性肝脏病（NAFLD）和肝脏脂肪组成员织变性的相似结果。DEHP干预14周的果蝇异味之前，SCFA总体飙升、胺基酸和纤维素高水平总体减少也可作为DEHP掩盖引发脂肪组成员织转化成和成年人的再进一步支持性证词。此外，DEHP处理方式减小了乙酯细菌性科金科量，而后者能够麦芽糖和外皮糊精造成乙酯盐。DEHP总体飙升结乳之前的Gpr41和Gpr43的mRNA高水平，再进一步指出排泄之前SCFA的吸收和利用增高。这些通过观察结果标示出，DEHP掩盖总体有助于了大肠大肠杆菌麦芽现实生活，造成酒精的SCFA，并为胸部透过了额外的能量，最终引发果蝇胰脏脂肪组成员织转化成和成年人。

论断

两种替代低剂量的长期以来午餐DEHP掩盖仅有可总体抑止果蝇胰脏脂肪组成员织转化成和成年人，平庸为脂肪组成员织酸、细胞器和谷氨酸糖类摧毁。此外，DEHP掩盖引致排泄薄生质薄生态环境疾患，除此以外排泄薄生质构造和都由的改变及大肠大肠杆菌麦芽现实生活的触发，二者与成年人的牵涉到、其发展仅有高度就其。这一数据研究发现为生存环境DEHP可作为成年人和成年人就其结核病的潜在病因透过了一新证词。

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