一些公司“神药”，中国制造

，葛兰素史克决定将之改自造如此一来用药剂剂型。

PF-00835231蕴含残基，用药剂后无法被肠胃转换成。因此易点就是：在不改变本品抗狂犬患病特性的假定下减轻残基，并保障本品活性。葛兰素史克的团队大胆且巧妙地采用了三氮乙酰胺，提高了本品生物利用百余人。

到2020年7年底22日，适当用药剂的最初候选本品迈入了，2020年9年底1日，研究小组大鼠的药剂代动力学尚须究结果揭晓，才已确定了这个S-PF-07321332的候选本品是葛兰素史克用药剂药剂的终究尚须究如此一来果。[12]

PF-07321332被命来由冈帕拉斯托（Nirmatrelvir）。

2021年11年底2日，葛兰素史克尚须究的团队在《科学尚须究》杂志（Science）离线发表了葛兰素史克用药剂药剂PF-07321332的完整尚须究学术论文[13]；两周后的11年底16日，葛兰素史克将冈帕拉斯托（Nirmatrelvir）与利托那托（Ritonavir）分作沃德洛托德（Paxlovid），向FDA申请者紧急状况采用准许。

2021年12年底22日，沃德洛托德如此一来为首款获得FDA紧急状况许可的最初冠用药剂药剂。

在获批当年的11年底18日，英美政府以52.9亿美元的售价向葛兰素史克交付给了1000万放射化疗 [14]；2022年1年底4日，又向葛兰素史克附加1000万放射化疗订货。[15]

先来输一笔攒：一盒沃德洛托德为一放射化疗，为五天的用药剂量，相关联五板药剂（每板专供一天两次服食），每次150mg的两粒冈帕拉斯托和一粒100mg的利托那托。理论上，每一个放射化疗需服食1.5g冈帕拉斯托，1g利托那托。因此英美政府2000万放射化疗的订货，共需30吨冈帕拉斯托。这只是加工生生产线力，还输是全部方法的原材料。

一山放过一山拦，在此之后，葛兰素史克要解决的弊端是：如何大生生产线力原材料沃德洛托德。

03 “金手指”在华北地区

30吨药剂多吗？

2020年7年底，英美政府首次向葛兰素史克下单购买mRNA最初冠疫苗接种，生生产线力多达1亿剂[16]。相比之下，2000万放射化疗的用药剂药剂并输是很多。但从葛兰素史克的表态来看，这显然不容易。

拿到第二笔订货之后，葛兰素史克说明，即使减慢，首批1000万的订货也要在2022年6年底才能下线，第二批1000万放射化疗下线时间则为9年底[15]。在2022年摩根大通医药剂年时会（JPM）之后，葛兰素史克CEO弗雷德里克·伯拉（Albert Bourla）披露了非常详尽的生产线和下线延迟：2022年第三季度可仿自造600万~700万放射化疗，到二季度末，沃德洛托德的总产量将达致3000万放射化疗，年底达致1.2亿放射化疗。[17]

宇宙药剂厂葛兰素史克遇到了什么弊端？

沃德洛托德相关联两种如此一来分：冈帕拉斯托和利托那托。其组合原理是：虽然冈帕拉斯托可抑制最初冠狂犬患病细胞的合如此一来，但该药剂时会被消化系统中的一种来由CYP3A4的酶快速降解。这时就须要用利托那托抑制CYP3A4的活性，进而将冈帕拉斯托的血药剂浓度维持在一定技术水平[18]，以保障一日两次的化疗效果。

；也粗大最初能源的团队辨认单单，从著作权分布和意味着市场需求行情来看，利托那托十分易自造。

利托那托最早由雅培（Abbott）的子日本公司雅培永生尚须发，1996年，FDA许可利托那托注射液和胶囊用于化疗HIV感染[19]，2013年，雅培永生拆分独立国家如此一来最初日本公司艾伯维（Abbvie），后者继承了利托那托的著作权，原材料利托那托片“艾治威”。

最初冠大流行后期，洛匹那托-利托那托（即抗HIV组合本品“克力芝”）曾用于最初冠化疗试验性[20]，但效果有争议。到2020年10年底，剑桥大学、英美发达国家卫生尚须究所等独立机构在《柳叶刀》发布的学术论文称作，通过高血压、开放标签的交叉的试验性断定，克力芝对最初冠高血压并无特效。[21]

利托那托的著作权已于2017年著作权已到期[22]，欧美外有不少日本公司好好单单了相关仿葛兰素史克。华北地区发达国家药剂监局twitter推断，有三家欧美药剂企分别原材料利托那托原材料药剂（上海德斯赛诺）、用药剂液（厦门万全万特）和片剂（江苏宣泰）。

离散丨发达国家药剂监局twitter

告示个人信息推断，至少歌礼葛兰素史克餐馆通过江苏宣泰原材料利托那托，年生产线就能达致5.3亿片[23]，如果加上全球性其它发达国家的自行设计量，利托那托的专供货十分如此一来弊端。

不过，对全球性药剂企来说，仿自造冈帕拉斯托是个全最初的课题。

美联社报道称作葛兰素史克公开研究员称作，原材料沃德洛托德（主要是冈帕拉斯托）像搭积木，最重要原材料都在不同地区，仿自造商涉及极限10个发达国家的20多个地点，其原材料永生期已从最初的9个年底缩减至7个年底。[24]

但冈帕拉斯托遇到的困易十分只是原材料方法之死板，还有专供货链弊端。《科学尚须究》书评译者克尔·劳（Derek Lowe）反驳，这个原材料链条似乎时会有不少弊端：

不少原材料方法涉及Boc官能团，即二碳酸二叔丁基（DIBOC），但DIBOC的生产线并未那么多，因为它的上一级原材料是叔丁醇钠，后者须要用叔丁醇和硫酸合如此一来。[25]

这就是有数英美两国在内的绝大多数发达国家遇到的洛河专供货链瓶颈：未非常多多的硫酸。

原材料硫酸须要大生生产线力高纯度金属加工制自造业。2020年，全球性硫酸生产线侦测器约16.05万吨。其中的，华北地区侦测器生产线为13.25万吨。至少中的盐化工餐馆的硫酸生产线就达致6.5万吨，占全球性生产线的40.5%。[26]

“大体上上，如果你回溯任何一种本品的原材料，直到最早的之当年，你几乎心里时会找到一大堆开曼群岛专客户。他们大多是华北地区人，不过也有一些印尼人和其它发达国家。”克尔·劳在其书评撰文中的反驳，“在英美两国不再进一步具备这样的能力，因为让别人好好这事儿要便宜得多。”[25]

因此，如果不能按葛兰素史克的公布的厂家两条示意上图仿自造冈帕拉斯托，那么华北地区或许如此一来为冈帕拉斯托洛河原材料的核心原材料地。

那么，华北地区的原材料和加工专供货可能如何？

04 “神药剂”易自造

葛兰素史克在《科学尚须究》杂志发布的学术论文推断，他们在研究小组室合如此一来150g冈帕拉斯托，下上图是他们说明的方法，至少须要8步——

上图源丨《科学尚须究》[5]

根据上上图方法，最重要原材料有数一般而言几种：

按葛兰素史克2022年1.2亿放射化疗的期望，推输冈帕拉斯托（PF-07321332）最重要原材料及专供需可能，锁匠丨；也粗大最初能源的团队，资料来源丨国泰君安商业银行[27]

可以辨认单单，若按葛兰素史克2022年1.2亿放射化疗的方案生产线，至少华北地区的原材料专供货量就能满足六如此一来以上的期望。少量专供货缺口集中的在最重要原材料SM1、SM2，一般而言分别尚须讨。

先来看SM1。民生商业银行尚须报反驳，仿自造克级SM1的总收百余人为86%，高于仿自造公斤级的66%，但制自造业化易度非常高，因此原材料实践中的仍需采用公斤级仿自造厂家。后者须要-120℃的轻工业级原材料的低温和硫二氯甲烷原材料，因此原材料易点在于极限低温原材料条件和有毒原材料的资质与此相反。[28]

不过，一位允许留言板的化工行业民众忘记；也粗大最初能源的团队（ID：guokr233），在化工南港内，大型药剂企与本地政府一般来说间的关系较差。“对于最初冠特效药剂这样的工程建设，本地非常是时会一路绿灯，环评、安评都时会有大弊端。”因此如果须要，经济权益应能震慑欧美专客户，完全补足整体缺口，进而满足T13产量。

再进一步来看SM2。SM2的原材料易度低于SM1，虽然目当年从外部专供货量极低，但按冈帕拉斯托的明年总期望量，倒推SM2中的间体卡隆酸酐的期望量约为454吨/年，该原材料目当年的专供货量270吨/年，拟建生产线则极限过1000吨[27]。理论上，SM2大体上也不存在专供货易题，只看开建原材料线何时量产车。

当然，以上反应产百余人、专供货链期望量，只是相关尚须究独立机构按葛兰素史克公开元数据好好单单的千分之，这些都是理想状况，实际原材料厂家似乎大有不同。

某高校化工专业尚须究技术人员忘记；也粗大最初能源的团队，目当年欧美舆论都基于葛兰素史克2021年11年底发表的学术论文，来推测和拼凑冈帕拉斯托的专供货链，而实际原材料更进一步似乎和葛兰素史克说明的程序有所差异性，且十分排除葛兰素史克或已开发单单非常优厂家的似乎性。

“科尚须学术论文说明的产百余人必尽信。”当年述留言板行业民众也反驳，著作权申请者方毫无疑问采用的原材料，似乎隐藏在“有数但不限于××”之类语焉不详的所述句式中的，因此完全按照化工制自造业的著作权写明自行设计厂商，效果十分够好。“一般可能下，想要原材料的厂商，时会在著作权、学术论文中的说明实际的原材料厂家。学术论文中的的核磁、质谱法等验证数据资料是真实的，但是合如此一来更进一步中的的最重要技能（比如该线升温、加料顺序等）似乎时会被隐瞒，对于不以合如此一来更进一步为重点的文献尤为如此。”文献一般来说时会说明一种可以解决弊端合如此一来两条路线的条件，尚须发技术人员通过改进，一般都能达致非常高的产百余人。

“在好好药剂化时的厂家两条路线，和终究在工厂之中的原材料的厂家两条路线，似乎千差万别。”当年述高校化工专业尚须究技术人员说明，无机化学本品从尚须发到原材料，厂家时会“向上改进”，他忘记；也粗大最初能源的团队，“终究目标是尽似乎以便宜的售价，尽似乎高的产百余人，尽似乎短的方法，解决弊端大量可单调的合如此一来。”

目当年，欧美不少日本公司并未在在此之后改进冈帕拉斯托中的间体的原材料程序，发达国家著作权局twitter推断，多家华北地区日本公司的冈帕拉斯托改进厂家著作权，都在申请者公示期。

总之，无需猜疑华北地区原材料冈帕拉斯托的战斗能力，但非化工行业金融从业人员通过公开资料尚须讨专供货链，也并不需要点到为止，聘请投资非常应慎之又慎。

但是，华北地区专供货足够原材料，就能急于原材料，马上专供货吗？

05 骨感的3CL

3CL糖类本品的故事始于兔咪，声名大噪于冈帕拉斯托。与葛兰素史克不间断，或受市场需求当年景激励而顺利完成尚须发的药剂企，让3CL赛道格外拥挤。

这之中的是；也粗大最初能源的团队不完全统计的3CL最初冠药剂的在尚须个人信息——

锁匠丨；也粗大最初能源的团队，离散丨公开个人信息

通观这些在尚须3CL最初冠药剂，中的美英等国的不少工程建设，都处于早期诊疗甚至未带入诊疗之当年。

实际上，葛兰素史克还曾不间断尚须发另一款3CL细胞本品Lufotrelvir（冈帕拉斯托的磷酸当年药剂，S-PF-07304814），不过葛兰素史克报告书推断，该尚须究已在2022年2年底终止。

其它如君实则为催化反应本品和3CL本品（VV993）双两条路线后退（但截至4年底20日，我们在CDE乳癌登记与个人信息该平台及英美两国clinicaltrials均未查到VV993的相关个人信息）；歌礼则企上图解码葛兰素史克的如此一来功路径，将在尚须ASC11与已大量自行设计原材料的利托那托融合（我们都只未检索到该药剂的乳癌登记个人信息）；盐野义的S-217622则无需利托那托辅助，从外部用药剂单药剂，由于Ⅱ/Ⅲ期诊疗数据资料极好（尽管似乎存在致畸性），日本厚生省已向盐野义下订货，一旦获批，则将购买100万放射化疗的本品。[29]

这些在尚须的3CL最初冠本品，市场需求当年景如何？葛兰素史克过去一个季度的展现出忘记我们，业绩不一定是敲敲计输机就输数的。

表面上，葛兰素史克似乎从时会担心沃德洛托德的销量，因为期望就摆在那。

由于能将高危高血压住院百余人减低89%和死亡百余人减低88%[30]，第三季度，全球性各地都对沃德洛托德翘首以待。而自获批至今，葛兰素史克已在华北地区寻找厂家下单，还与MPP签协议准许弱势发达国家的36家药剂企进行自行设计[31]，但仿葛兰素史克紧贴的弱势发达国家市场需求，不有数华北地区。

杜克大学全球性心理健康创最初中的心数据资料推断，全球性多个发达国家向葛兰素史克交付给沃德洛托德，其中的英美政府交付给了2000万放射化疗，其次是英美275万放射化疗，最低的安特卫普只有1万放射化疗。[32]

英美两国公开该平台HealthData数据资料推断，截至2022年4年底22日，全美有19207个药剂店可提专供沃德洛托德总量为632825放射化疗[33]；北韩虽然交付给了76.2万放射化疗，但2022年1~3年底内有极限970万人感染最初冠，破天荒服食该药剂的至少有113783人[34]；非洲的诊疗尚须究独立机构在向葛兰素史克送还试验性药剂品时，从外部吃掉了闭门羹。[35]

看起来葛兰素史克最初冠用药剂药剂专供不应求，然而，交付给多少是一回事儿，到手多少是另一回事儿。实际可能是——好运十分常伴葛兰素史克。

2022年第三季度刚过完，制自造业量化员就对葛兰素史克最初冠用药剂药剂沃德洛托德的的销售可能极为悲观：在一季度的英美两国市场需求，该药剂的销售额或为6.2亿美元，还稍逊葛兰素史克此当年19亿美元预估额的三分之一。[36]

为何时会有如此之大的落差？

第一，太贵了。

再进一步生元鸡尾酒抗体制剂REGEN-COV定价2100美元/剂，默沙东的用药剂药剂莫努匹拉托（Molnupiravir）定价700美元/放射化疗，与这些价格昂贵的最初冠药剂后辈们相比，葛兰素史克沃德洛托德定价529美元/放射化疗（按英美政府第一批交付价），输是较“便宜”了[37]，但几乎是普通人易以承受的售价，政府交付当年也得掂量一下。药剂品著作权池（MPP）监督董事莫之中的斯·戈尔（Charles Gore）至少，沃德洛托德的如此一来本也不过20~25美元/放射化疗，未来似乎减少至10美元/放射化疗。[38]

只要葛兰素史克还坚持高价，沃德洛托德的的销售数据资料就时会太有趣。

第二，发作剂允许有些特别。

在写明中的，葛兰素史克劝告高血压在复发后再次单单现症状的五天内服食沃德洛托德[39]，但NPR称作卫生研究员反驳，由于内科医生在开处方当年，要考虑高血压常用药剂应该与沃德洛托德强子（例如，利托那托时会致使消化系统损伤[40]），这致使一些高血压无法按允许马上发作剂。

即便高血压符合发作剂标准，也似乎因为预约至少内科医生拿至少处方，或者拿到处方而附近药剂店又没货，致使“时限未，并不需要时闲置”的窘况。[41]

第三，生产线实在上不去。

葛兰素史克在2021年6年底即开始筹办生产线，并在2021年9年底原材料单单第一批沃德洛托德[24]。杜克大学全球性心理健康创最初中的心数据资料推断，到2022年4年底初，沃德洛托德的总订货量为28822000放射化疗。[32]

上图源丨杜克大学全球性心理健康创最初中的心 COVID-19 Therapeutics [32]

虽然葛兰素史克已向多家华北地区CDMO日本公司派单，而MPP也准许36家日本公司进行自行设计[31]，但2022年上半年，沃德洛托德将主要销往华国（而且远不够发财），至于仿葛兰素史克，根据“国际特赦内科医生”组织的至少，似乎要到2023年才能面市。[42]

从生产线骑行，到售价，再进一步到全球性分配，沃德洛托德又将单调疫苗接种的故事：最初能源并不需要眼睁睁看着全球因经济战斗能力、医疗教育资源和层面技术水平的巨大差异性，陷入又一轮不公平，无力改变。

06 终点未至

对深陷疫情泥潭的人类文明来说，沃德洛托德助长了希望。但葛兰素史克最初冠用药剂药剂的再次单单现不是终点，我们几乎须要通过切断传染途径（讲究卫生、社交受控）、保护易感人群（打疫苗接种）、管理工作传染源（马上收治）的“霍乱预防三环节”，备足火炮剂，综合抗疫。

唯有团结起来，回归常识，人类文明才能接踵而至毫无疑问的曙光。

References：

[1] 葛兰素史克2021年上半年及上半年财报_financials/2021/q4/Q4-2021-PFE-Earnings-Release.pdf

[2] FDA：FDA Authorizes First Oral Antiviral for Treatment of COVID-19

[3] Veterinary researchers and Anivive license antiviral drug for fatal cat disease 2018-9-20

[4] Kim, Yunjeong; Shivanna, Vinay; Narayanan, Sanjeev; Prior, Allan M.; Weerasekara, Sahani; Hua, Duy H.; Kankanamalage, Anushka C. Galasiti; Groutas, William C.; Chang, Kyeong-Ok; Perlman, S. (2015). Broad-Spectrum Inhibitors against 3C-Like Proteases of Feline Coronaviruses and Feline Caliciviruses. Journal of Virology, 89(9), 4942–4950. doi:10.1128/jvi.03688-14

[5] A rational approach to identifying effective combined anticoronaviral therapies against feline coronavirus. S.E. Cook, H. Vogel, D. Castillo, M. Olsen, N. Pedersen, B. G. Murphy. bioRxiv 2020.07.09.195016; doi:

[6] B.G. Murphy, M. Perron, E. Murakami, K. Bauer, Y. Park, C. Eckstrand, M. Liepnieks, N.C. Pedersen,The nucleoside analog GS-441524 strongly inhibits feline infectious peritonitis (FIP) virus in tissue culture and experimental cat infection studies,Veterinary Microbiology, Volume 219,2018,Pages 226-233,

[7] Pedersen NC, Perron M, Bannasch M, et al. Efficacy and safety of the nucleoside analog GS-441524 for treatment of cats with naturally occurring feline infectious peritonitis. Journal of Feline Medicine and Surgery. 2019;21(4):271-281. doi:10.1177/1098612X19825701

[8]英美两国著作权局元数据：%3A%2F%2Fappft.uspto.gov%2Fnetacgi%2Fnph-Parser%3FSect1%3DPTO2%2526Sect2%3DHITOFF%2526p%3D1%2526u%3D%25252Fnetahtml%25252FPTO%25252Fsearch-bool.html%2526r%3D1%2526f%3DG%2526l%3D50%2526co1%3DAND%2526d%3DPG01%2526s1%3D%252522US%252B20180296584%252BA1%252522%2526OS%3D%252522US%252B20180296584%252BA1%252522%2526RS%3D%252522US%252B20180296584%252BA1%252522

[9]英美两国著作权局元数据：%2Fnetahtml%2FPTO%2Fsearch-bool.htmlCompanyr=20Companyf=GCompanyl=50Companyco1=ANDCompanyd=PTXTCompanys1=GS-441524CompanyOS=GS-441524CompanyRS=GS-441524

[10]英美两国著作权局元数据：%2Fnetahtml%2FPTO%2Fsearch-bool.htmlCompanyr=19Companyf=GCompanyl=50Companyco1=ANDCompanyd=PTXTCompanys1=GS-441524CompanyOS=GS-441524CompanyRS=GS-441524

[11] Sarah Zhang：A Much-Hyped COVID-19 Drug Is Almost Identical to a Black-Market Cat Cure，2020-5-8

[12] Bethany Halford：How Pfizer scientists transformed an old drug lead into a COVID-19 antiviral. 2022-1-14

[13] An oral SARS-CoV-2 Mpro inhibitor clinical candidate for the treatment of COVID-19

[14] Pfizer to Provide U.S. Government with 10 Million Treatment Courses of Investigational Oral Antiviral Candidate to Help Combat COVID-19

[15] Pfizer to Provide U.S. Government with an Additional 10 Million Treatment Courses of its Oral Therapy to Help Combat COVID-19

[16] Pfizer and BioNTech Announce an Agreement with U.S. Government for up to 600 Million Doses of mRNA-based Vaccine Candidate Against SARS-CoV-2

[17] JPM 2022: Pfizer CEO eyes 50% boost to Paxlovid production—and capacity expansions, too

[18] NIH：Ritonavir-Boosted Nirmatrelvir (Paxlovid) 2022-2-24

[19] FDA给雅培日本公司的批文：_docs/nda/97/020659Orig1s000rev.pdf

[20] Arabi, Y.M., Asiri, A.Y., Assiri, A.M. et al. Treatment of Middle East respiratory syndrome with a combination of lopinavir/ritonavir and interferon-β1b (MIRACLE trial): statistical analysis plan for a recursive two-stage group sequential randomized controlled trial. Trials 21, 8 (2020).

[21] RECOVERY Collaborative Group. Lopinavir–ritonavir in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial. The Lancet, doi:10.1016/S0140-6736(20)32013-4

[22] 发达国家著作权局著作权发展尚须究中的心：洛匹那托/利托那托原尚须药剂企艾伯维日本公司抗狂犬患病本品著作权样式量化 2020.2.26

[23] 歌礼告示：歌礼日前利托那托用药剂片年生产线进一步缩小至5.3亿片 _c.pdf

[24] Tom Murphy：EXPLAINER: Why Pfizer needs time to make COVID-19 treatment 2022-3-2

[25] Derek Lowe：Making Paxlovid

[26]中的盐化工2020年报告书 _20210422_7.pdf

[27] 国泰君安商业银行2022夏天策略尚须讨时会：侧重刚需下的比较优势

[28] 民生商业银行：MPP 最初冠仿葛兰素史克准许开启，洛河未来会减慢放量

[29] 共同社：盐野义最初冠用药剂药剂或致畸 不劝告孕妇服食 2022-4-13

[30] Pfizer Announces Additional Phase 2/3 Study Results Confirming Robust Efficacy of Novel COVID-19 Oral Antiviral Treatment Candidate in Reducing Risk of Hospitalization or Death

[31] Update: Ukrainian company Darnitsa signs sublicence agreement with MPP bringing to 36 the number of generic manufacturers to produce generic versions of Pfizer’s oral COVID-19 treatment

[32] Launch and Scalefaster ：COVID-19 THERAPEUTICS

[33] HealthData：COVID-19 Public Therapeutic Locator

[34] Kim Arin：Amid Paxlovid scarcity, Korea looks for alternatives 2022-3-25

[35] African clinical trial denied access to key COVID drug Paxlovid. Nature 604, 412-413 (2022)

[36] Fraiser Kansteiner. High-flying Pfizer may disappoint on Comirnaty and Paxlovid sales in Q1, analyst warns

[37] Deena Beasley: Price of COVID treatments from Pfizer, Merck, GSK align with patient benefits -report

[38] enny Lei Ravelo: 35 companies in 12 nations to manufacture Pfizer's oral COVID-19 drug

[39] 葛兰素史克公开：医疗保健提专供者可能写明：PAXLOVID™ 的紧急状况采用准许

[40] FDA：EMERGENCY USE AUTHORIZATION (EUA) OF PAXLOVID FOR CORONAVIRUS DISEASE 2019 (COVID-19)

[41] Pein Huang：Lifesaving COVID drugs are sitting unused on pharmacy shelves, HHS data shows

[42] MSF responds to Medicines Patent Pool deal with 35 manufacturers to produce COVID-19 treatment nirmatrelvir/ritonavir

[43] WHO recommends highly successful COVID-19 therapy and calls for wide geographical distribution and transparency from originator

本文来自微信公众号 “微小灯”（ID：guokr233），译者：李拓 杨景诒，总编：李拓36氪经准许发布。

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